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Ingeniería y salud
Modelo matemático ayuda a pacientes con VIH
*Un equipo liderado por un investigador de Santa Fe propone un protocolo
basado en modelo matemático que baja en cinco meses el tiempo para
determinar si un paciente que recibe tratamiento antiretroviral va a caer
en fallo inmunológico.*
Un mail general destinado a matemáticos e ingenieros de todo el mundo fue
lo que atrapó la curiosidad del Grupo de Sistemas No Lineales liderado por
Vicente Costanza y Santiago Rivadeneira, científicos argentinos de CONICET,
que desde hace varios años trabajan en el Instituto de Desarrollo
Tecnológico para la Industria Química (INTEC) y la Facultad de Ingeniería
Química de la UNL en Santa Fe.
El correo venía de Claude Moog, director del laboratorio francés del Centro
Nacional de Investigación Científica (CNRS, por sus siglas en francés) y
pedía investigadores interesados en estudiar dinámicamente un modelo
matemático sobre el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). “El modelo era
muy básico, pero relacionaba las principales dinámicas: la de las células
sanas, cuál de esas células se infectaban y cuántas células de virus se
generaban”.
Tiempo después, Rivadeneira se sumó al equipo de Moog para realizar un
posdoctorado, y junto a tres médicos del Centro Hospitalario Universitario
de Nantes (CHU) y ingenieros-matemáticos de cuatro continentes, comenzó en
2010 a testear por primera vez la validez clínica del modelo teórico. Los
resultados fueron publicados este mes en una revista líder en el tema de
VIH-SIDA.
*Personalizar un modelo dinámico*
El trabajo partió de un problema concreto que era la falla del sistema
inmune de algunos pacientes bajo tratamiento antirretroviral, un potente
cóctel de fármacos que intenta inhibir la acción de una enzima para evitar
la diseminación del virus. El fallo inmunológico se produce cuando el
sistema de defensa del organismo (inmunitario) no responde a los
medicamentos antirretrovirales y aunque el paciente tome medicamentos, el
recuento de las células sanas, los linfocitos T CD4 no varía. (ver
recuadro).
Con los protocolos actuales, recién a los seis meses de recibir la terapia
antirretroviral se hace un análisis y si los linfocitos T CD4, dan por
encima de 200 células/mm3, se puede decir que la terapia es efectiva. “El
problema es que el paciente pasó seis meses tomando medicamentos que son
muy fuertes, provocan efectos colaterales y el nivel de calidad de vida
puede llegar a ser muy pobre”.
Lo que planteó el equipo de trabajo fue utilizar un modelo matemático
dinámico, creado por el grupo de A. Perelson en 1983, y adecuarlo para
hacer una predicción de lo que se considera fallo inmunológico antes de los
seis meses. “Esa predicción, al mes de comenzar con el tratamiento, nos
informa si el paciente caería o no en el estatus de fallo inmunológico”.
El protocolo al que arribaron se representa con una ecuación, que predice
el tiempo necesario para alcanzar cierta cantidad de células sanas basadas
en la estimación de algunos parámetros del modelo dinámico. “Son tres
ecuaciones diferenciales, que tienen unos parámetros que representan
variables fisiológicas y físicas de cada paciente. Si se calcula el valor
de los parámetros para cada paciente usando las muestras tomadas en un mes,
y después de un riguroso tratamiento numérico y matemático se puede
predecir el estatus inmunológico a seis meses”.
Para lograr dicha predicción se usaron teorías de identificación y
sistemas de control e individualizaron el modelo dinámico a cada uno de los
16 pacientes que participaron del estudio, tomando varias muestras de
sangre en el primer mes de tratamiento. Las predicciones se comprobaron
después clínicamente a los seis meses de tratamiento y el modelo matemático
probó ser altamente eficaz.
“Tuvimos casi 100% de eficacia en la técnica, pues de los 16 pacientes, en
10 la técnica predijo que no iban a tener fallo terapéutico y a los seis
meses pudimos corroborar que así fue. Con los seis restantes, el sistema
predijo que 5 iban a entrar en fallo terapéutico y a los seis meses
efectivamente los cinco entraron en fallo terapéutico”. El único caso que
generó dudas, tanto para los médicos como para los ingenieros, fue el del
paciente número 16, una persona alrededor de los 18 años.
“Con él nuestro sistema daba resultados contradictorios. El tiempo predicho
era mayor a seis meses, sin embargo, los parámetros identificados para este
paciente nos relataban otra situación. Al final no entró en fallo
inmunológico a pesar de comenzar el tratamiento con un nivel de células
sanas muy bajo. Al ser una persona joven su estado de salud influyó mucho y
tuvo capacidad de activar su sistema inmune. Eso nos lleva a que las
conclusiones obtenidas a partir de sistemas computacionales siempre deben
estar validadas por el conocimiento médico para poder definir sobre un
paciente y cambiar el protocolo”.
*¿Un App para detectar tempranamente el fallo inmunológico en VIH?*
El objetivo final del equipo era crear una herramienta informática, como un
software, que le permita al médico completar el modelo con las muestras
tomadas en el primer mes y estimar si el paciente va a caer en fallo
inmunológico o no. Aunque técnicamente lo lograron, necesitan sumar más
casos para validar el modelo de manera estadística y asegurar un adecuado
nivel de confianza de la técnica.
“Comenzamos con una cantidad importante de pacientes y al final quedaron
dieciséis en el ensayo, un número muy chico para poder estandarizar una
técnica y llevarla a un objetivo mayor”.
De vuelta en Santa Fe, Rivadeneira proyecta seguir la investigación aquí,
tarea que no es tan sencilla pues se encuentra con las mismas dificultades
que en Francia. “Para participar hay que tomar al menos seis muestras de
sangre a cada paciente durante el primer mes. Con lo cual, ese paciente
tendría que venir seis veces al hospital, hay toda una logística detrás y
complica un poco el asunto”.
Sin perder las esperanzas, el investigador destaca el valor del trabajo
como una herramienta de posible impacto social. “La técnica está descripta
y analizada, se puede mejorar eventualmente, pero lo principal ya está
desarrollado en este trabajo”.
*Cómo se combate el VIH*
El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) pertenece al grupo de los
retrovirus y tiene un mecanismo de contagio complejo. A diferencia de la
información genética de nuestras células que se almacena en el ADN, el VIH
codifica su información como ARN. La enzima transcriptasa inversa es clave
en el proceso de infección. Esta enzima copia el genoma viral de ARN a ADN
para que pueda insertarse en el genoma de la célula humana infectada.
El Azidotimidina (AZT) fue la primer droga aprobada para combatir este
virus. Es un nucleótido, químicamente similar a los encontrados en el
interior celular, que una vez incorporado a una hebra de ADN en formación
inhibe su elongación. En el caso del VIH, el AZT frena la actividad de la
enzima viral deteniendo el ciclo de vida del virus. Dado que el VIH tiene
una alta tasa de mutación, el AZT facilita la selección de cepas virales
resistentes y además genera muchos problema de tolerancia para los
pacientes.
En 1996 se comenzó a usar un coctel de fármacos que también intenta frenar
la actividad de la enzima. A pesar de que este coctel redujo notablemente
la toxicidad en pacientes, muchos siguen rechazando este tratamiento. El
tipo de falla puede ser virológica, cuando los medicamentos
antirretrovirales no pueden disminuir la cantidad de virus en la sangre;
clínica cuando una persona tiene síntomas de enfermedad por el VIH a pesar
de estar tomando los medicamentos antirretrovirales o inmunológica, cuando
el sistema inmunitario no responde a los medicamentos antirretrovirales.
Con los protocolos actuales, sólo a los seis meses de iniciar el
tratamiento antirretroviral se sabe si es efectivo o no. El trabajo de
Rivadeneira achica los márgenes a un mes.
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